L’évolution des inhibiteurs de PARP dans le cancer de la prostate

Résumé

Les inhibiteurs des poly (adénosine diphosplate [ADP]-–ribose) polymérases humaines (PARP) induisent la mort cellulaire dans les cancers, en exploitant la létalité synthétique, dans laquelle la combinaison de deux processus cellulaires défectueux est létale. Par contre, l’un ou l’autre des défauts n’est létal seul. Les inhibiteurs de PARP altèrent la voie de réparation par excision de base, qui a pour fonction de réparer les cassures simple brin de l’ADN. Ainsi, les inhibiteurs de PARP entraînent des cassures simple brin non réparées, qui se transforment en cassures de double brin au cours de la réplication cellulaire. Dans une cellule qui fonctionne normalement, ces cassures double brin n’ont que peu d’importance, car la voie de réparation par recombinaison homologue (RRH) permet de réparer ces cassures de manière efficace et précise. Toutefois, dans le contexte cellulaire d’une RRH défectueuse, classiquement par le biais d’une perte de la fonction des protéines BRCA1 ou BRCA2 (BRCA1/2), l’accumulation de ces cassures double brin entraîne une instabilité génomique grave et, ultimement, la mort de la cellule.